《YonseiMedicalJournal》年2月刊载[61(2):–.]韩国首尔YonseiUniversityCollegeofMedicine的ParkSH和ChangJW撰写的《伽玛刀放射外科以三叉神经根进入区为靶区治疗特发性三叉神经痛：结果与文献复习。GammaKnifeRadiosurgeryontheTrigeminalRootEntryZoneforIdiopathicTrigeminalNeuralgia:ResultsandaReviewoftheLiterature》（doi:10./ymj..61.2.）。

三叉神经痛(TN)是一种慢性三叉神经疾病，其特征是一侧面部反复出现类似电击样的感觉。它可以导致严重的面部疼痛，破坏或损害患者的生活质量。TN的治疗方法包括药物治疗和外科治疗，包括伽玛刀放射外科(GKRS)。GKRS因其并发症少、成功率高而长期应用于三叉神经痛的治疗。此外，GKRS可用于耐药的TN患者，这些患者由于医学上的并存病而不适合进行手术，年龄较大的患者或拒绝侵袭性治疗的患者。根据我们的研究结果，我们回顾了GKRS治疗三叉神经痛的理论基础、疗效、安全性和当前的治疗政策，并回顾了迄今为止的文献。

引言

三叉神经痛(TN)由国际头痛学会定义为:反复发作的单侧短暂电击样疼痛，疼痛是发作性和终止突然的，局限于三叉神经的一个或多个分支所分布的区域，由无害的刺激触发。它的特征是存在一个触发区，没有客观的神经障碍，也没有其他确定的面部疼痛的原因；它会引起严重的疼痛，并破坏或损害患者的生活质量。

TN的治疗包括药物治疗，如卡马西平；外科治疗，包括开颅手术和经皮手术；以及放射外科，包括伽玛刀放射外科(GKRS)。瑞典神经外科医生LarsLeksell在年开始使用一种与牙科x光机相连的导向装置原型来治疗TN患者。Linquist报道在年接受GKRS治疗的TN患者时的进步,而且几项研究已经证实,GKRS对于TN的安全性和有效性,包括长期的结。

相对于其他手术治疗，放射治疗的其他技术,如射波刀治疗和直线加速器,在年代被引入，并且显示出效果。在过去的几十年里，对GKRS的治疗方案做了一些修改。根据我们的研究结果，我们回顾了GKRS治疗三叉神经痛的理论基础、疗效、安全性和当前的治疗策略，并回顾了迄今为止的文献。

TN的发病机制

TN的发病机制尚不完全清楚，其确切的病理生理学仍有争议。然而，一般来说，它是由外周的和中心的机制混合描述的。神经血管冲突是最被接受的理论，因为它在绝大多数情况下与三叉神经痛有关。慢性神经压迫导致三叉神经感觉纤维近端脱髓鞘，伴进行性轴突变性。脱髓鞘可导致触觉传播，再入机制引起感觉输入的放大。同时，神经损伤导致外周神经末梢致敏的介质的释放，导致神经化学和表型改变，增加三叉神经神经元和三叉神经核的兴奋性(中枢致敏作用)。轴突和髓磷脂的超微结构和生化变化可见于根部、半月神经节（theGasserianganglion）或两者兼有。

临床特点和分类

根据《国际头痛病分类》第3版(ICHD-3)，三叉神经的一个或多个部分出现严重的、类似电击样、枪击样、刺痛或剧烈的单侧面部疼痛复发时，可以诊断三叉神经痛。它不应辐射到三叉神经以外的区域，应持续1秒至2分钟，并应在受影响的三叉神经分布内由无害的刺激所触发。TN按发病原因分为经典的（classical）TN、继发性TN和特发性TN。经典的TN指的是除神经血管压迫外无明显病因的病例。当潜在的疾病出现时，如桥小脑角的肿瘤、动静脉畸形或多发性硬化，可以诊断为继发性TN。特发性三叉神经痛可以在没有电生理检查或磁共振成像显示明显异常的情况下诊断。除了ICHD分类外，Burchiel分类也被用来根据疼痛特征对TN和相关的面部疼痛综合征进行分类。根据病人的病史进行分类，如表1所示。

GKRS作为治疗方法

治疗TN的方法

对TN治疗TN分为以下三类:药物治疗；外科治疗，包括微血管减压术(MVD)和经皮手术，如射频神经根切断术(RFR)、球囊微减压术和甘油注射术；以及立体定向放射外科治疗。

第一线的治疗是使用卡马西平的药物治疗。这是唯一一种在随机对照试验中被证明可以降低疼痛强度和发作频率的药物，它可以显著地控制80-85%的患者的疼痛。然而，它的疗效会下降，从长远来看，许多病人会产生耐药性。也可以使用奥卡西平、巴氯芬、拉莫三嗪和匹莫齐特（pimozide）。

手术治疗是第二线的治疗方法，包括开颅手术、经皮手术和放射外科治疗。它用于治疗顽固性疼痛的患者或那些忍受着药物副作用的患者。微血管减压术（MVD）通过后颅窝的探查减轻了三叉神经根受压的根本原因。它被认为是一种参考的治疗模式，因为它为大约90%的患者提供疼痛缓解，并具有长期效果(5年后缓解率68-88%，10年后缓解率61-88%)。因此，对于有明显神经血管冲突的年轻患者，MVD应被视为首选的手术治疗方式。然而，手术的主要并发症包括听力丧失、脑脊液漏、感染、出血和脑干梗死。经皮手术是在半月神经节水平上进行的消融技术，是基于物理、热力和化学作用的机械操作。

经皮穿刺手术显示出较高的初始成功率;然而，随着时间的推移，复发率高于MVD手术。球囊微减压术的初始成功率为82%，中位无痛时间为20个月。甘油注射术，初始成功率%，中位无痛时间21个月。射频神经根切断术(RFR)的初始成功率为78.8-%，术后1年、2年、11年无痛发生率分别为65%、49%、26%。这些消融术存在感觉减退、感觉异常、严重面部麻木、角膜炎和咬肌无力的风险。

最后，GKRS可用于耐药的TN患者，这些患者由于医学上的合并症或年龄而不适合进行外科手术，或用于那些拒绝侵袭性治疗的患者，特别是在没有其他主要指征的情况下，如神经血管冲突。GKRS有一个非常高的疼痛缓解率和最小的并发症发生率，由于先进的成像模式，显示出逐渐下降的并发症率。Burchiel的1型和2型TN是GKRS治疗最常见的适应证。GKRS也可用于选定的多发性硬化症相关和疱疹后TN病例，以及一些非典型面部疼痛的患者。

医院使用伽玛刀治疗三叉神经痛的结果

从年2月至年9月，共有例患者接受GKRS治疗。GKRS的适应证包括药物治疗失败、药物治疗的显著不良反应和手术治疗失败。在这些患者中，例有详细的病史和1年以上的随访期。除与肿瘤和多发性硬化症相关的TN患者外，其余患者共例(图1)。患者特征见表2。GKRS是用伽玛刀进行的(Leksell伽玛刀，美国佐治亚州亚特兰大Elekta公司生产)。其中B型伽玛刀治疗7例，C型伽玛刀治疗28例，Perfexion型伽玛刀治疗例。GKRS治疗计划在局部麻醉下固定于头部的立体定向框架后采用薄层1mm的T2加权磁共振图像和0.5mm层厚轴向的稳态图像的相长干扰所获得的扫描图像。使用单个带有两束或三射线束阻挡的4毫米等中心点进行治疗。靶点的位置覆盖三叉神经根进入区(REZ)。年2月以后，采用这样的计划:15Gy的等剂量线侵入脑干不到5%。所选用的剂量从60Gy到90Gy不等。

使用巴罗神经研究所(BNI)疼痛评分评估TN疼痛。I-IIIb级的BNI评分被认为是治疗成功的指标，而IV和V级的BNI疼痛评分被认为是治疗失败的反映。GKRS治疗后疼痛改善后，出现任何疼痛的加重(即使疼痛程度比治疗前轻)都被认为是复发。

中位随访时间37个月(12-个月，54.35+49.51个月)。伽马射线中位剂量为85Gy(60-90Gy,84.23+3.Gy)。GKRS治疗后，93.7%的患者(/)获得了成功的治疗(图2)。其中，50例患者(37.6%，50/)出现了疼痛复发，平均复发时间为29个月(2-个月，42.26+38.08个月)。在复发的患者中，有6例(12%，6/50)需要额外的手术或其他治疗措施，其余都由药物控制。共报告并发症25例(17.6%，25/)，其中面部感觉减退19例(13.4%)，感觉异常2例(1.4%)，干眼综合征4例(2.8%)(表3)。既往手术与并发症之间差异无统计学意义(p=0.)，既往手术类型与并发症之间差异无统计学意义(p=0.)。p0.05时，剂量与治疗成功、复发、并发症之间差异无统计学意义。

GKRS治疗后疼痛缓解

GKRS治疗后疼痛缓解的原理在于与疼痛感受有关的三叉神经的局灶性轴突变性，离子通道破坏，电生理阻滞。此外，也有研究提出迟发放射反应的轴突变性，部分患者在GKRS治疗后出现延迟反应，文献中缓解疼痛的潜伏期平均为15~78天，最大缓解时间为治疗后6个月。表4列出了超过例病人GKRS治疗TN的研究(图3)。GKRS治疗显示疼痛缓解率高,在超过例患者的大型研究中缓解率为70-98%(图4)。在1年时的疼痛控制率达到69-85%,2年为59%,5年时为38-52%在。关于长期结果，7年疼痛控制维持率为32-59.7%，10年疼痛控制维持率为30-45.3%。虽然随访时间因研究而异，很难直接比较，但平均无痛持续时间为7-58个月。平均复发率为26.9%，范围为3.3-45.1%(图5)。相比之下，我们的数据显示的复发率高于平均水平。这可能是由于随访时间的不同，因为在我们的研究中，一些患者在大约14年后出现复发性疼痛。

GKRS治疗的并发症

由GKRS引起的并发症并不常见，其中感觉减退是最常见的副作用。据报道,感觉减退的发生率是2.7-55.0%,平均发生率为22.55%,略高于我们的结果(表4)。类似于GKRS潜伏期中是有效的,也可能采取治疗到出现并发症之间有个潜伏期。发生感觉减退的平均时间为6-36个月。

其他并发症包括感觉障碍、传入性神经疼痛、味觉障碍、干眼症、角膜炎、听力障碍和咀嚼肌无力。少见的是，已有报道由于高剂量会损伤邻近的血管结构。每一篇文章中所使用的与并发症有关的术语缺乏精确性;因此，并发症的发生率可能存在差异。有研究报道0-16%有感觉迟钝，0-13%有感觉异常，0-3.3%有传入性疼痛，0-22.4%有干眼综合证，0-7%有角膜炎。

在以前的研究中，并发症与先前的手术无关，这与我们的结果一致。这可能是由于破坏性手术(如GKRS)和非破坏性手术(如MVD)中并发症机制的一些差异。此外，在MVD和如RFR其他破坏性手术中，并发症的持续时间很短，这似乎不会影响后续手术的并发症。然而，在放射外科治疗中，有报告说，以前的放射外科治疗会影响并发症，因为有一个放射外科治疗的潜伏期。几项研究表明，并发症的发生率与靶区的选择、照射的神经的长度和剂量有关。我们的研究显示并发症发生率与以前的研究相似，GKRS引起的并发症与使用高剂量的GKRS没有统计学上的联系。

重复GKRS治疗

由于与GKRS相关的并发症发生率较低，重复GKRS治疗可用来治疗疼痛复发。对于三叉神经痛，重复GKRS似乎与初始GKRS有相似的疗效，完全和部分缓解疼痛的比率从78%到85%。有报道称先前的GKRS治疗与GKRS治疗后麻烦的面部麻木有关。重复GKRS治疗后的主要并发症是由部分三叉神经损伤引起的新的面部感觉症状，占患者总数的11-69%。

因此，为了减少重复GKRS治疗引起的并发症，减少第二次GKRS的剂量将是有帮助的，比如移换靶区不与前一次靶区相重叠，这样之前治疗过的神经就不会暴露在高剂量的辐射中。

GKRS治疗方针：剂量和靶区

当GKRS首次用于TN时，Leksell所针对的是半月（Gasserian）神经节。此后，Lindquist等在年报道GKRS靶向半月（Gasserian）神经节的结果，以后有汇报治疗三叉神经根进入区（REZ)的治疗结果，在三叉神经根进入区（REZ），许旺细胞的外周髓鞘转化为少突胶质细胞的中央髓鞘。Rand等在年报道GKRS靶向半月神经节后根（theretrogasserianarea），三叉神经根进入区（REZ)的前部（anteriortoREZ）的结果。从此以后，三叉神经根进入区（REZ)和半月神经节后根（theretrogasserianarea）均被用于GKRS治疗TN(图6)。

图6所示。用于伽玛刀放射治疗三叉神经痛的靶区。半月神经节猴哥(A)和三叉神经根进入区(B)。

关于哪个靶区更好仍然存在争议。靶区之间的主要区别是REZ区和脑干所受照的剂量。然而，与靶区和剂量相关的作用和并发症尚未确定。一些研究比较了前部和后部靶区的并发症和效果他们报告说，前部靶区比后部靶区的并发症更少，显示出类似或更好的疼痛缓解。但是，由于研究和靶区之间的剂量不同，而且尚未为靶区确定适当的剂量，因此很难直接确定哪个靶区较好。治疗剂量的确定可根据靶区的不同而有所不同。然而，研究表明，70Gy的剂量不能%控制疼痛，低于70Gy的照射对三叉神经的结构几乎没有影响。超过80Gy的照射剂量会引起轴突丢失和脱髓鞘的部分变性，这是GKRS缓解疼痛的机制。此外，许多研究表明，较高的剂量可以更好地控制疼痛。然而，大于90Gy的高剂量与较高的并发症发生率相关，具有类似的疼痛控制效果;因此，它们通常不被使用。最近，一般使用80至90Gy的剂量，视情况而定。

结论

GKRS治疗三叉神经痛持续时间长，并发症发生率低，成功率高。随着时间的推移，技术的改进提高了它的安全性和有效性。GKRS治疗正越来越多地被用作三叉神经痛患者的主要干预措施，这些患者由于医疗合并症和年龄而不能接受手术，或者是那些拒绝侵袭性治疗的患者。为了进一步提高安全性和效率，正在讨论应用的治疗政策。在未来，随着成像技术和GKRS技术的发展，以及长期结果和经验的积累，将会产生更好的治疗效果。

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