当前位置: 三叉神经病专科治疗医院 >> 三叉神经病治疗 >> 偏头痛和三叉神经血管系统40年总结和展望
文献导读
文/Ashina,M.;MoskowitzMA
译/张赟
校对/蒋斌
原文/LancetNeurol,,18(8),-
外文原稿赏析
滑动查看下一张图片
导读
在20世纪的大部分时间里,偏头痛的根本原因仍然是谜。年,《柳叶刀》发表了一个新的假设,提出了含有神经肽的三叉神经的不可或缺的作用。该假设导致偏头痛领域发生了转变,并了解了偏头痛的关键概念,包括神经肽的作用及其在偏头痛机制中从脑膜三叉神经末梢的释放,抗偏头痛药物对神经肽释放的阻滞作用,以及脑膜炎性刺激和强烈脑活动的上游作用对三叉神经元的激活和敏化作用。对神经肽的研究提供了第一个证据,表明针对降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质的抗血清可以中和其作用。从这些发现中得出了成功的治疗策略,即使用针对CGRP及其受体的人源化单克隆抗体。如今,在最初提出建议的40年后,三叉神经血管系统已被广泛认为是这种高度复杂的神经系统疾病的基础,并为未来的偏头痛治疗提供了指导。
前言
偏头痛是一种高度流行和复杂的疾病,其特征是发作性、严重性、通常为单侧的抽动性或搏动性头痛,常伴有恶心、畏光、畏声,有时伴有先兆。头痛通常是让人棘手的特征,并且已经广泛研究了其原因和治疗方法。
年,Moskowitiz团队在《柳叶刀》杂志上提出了偏头痛的三叉神经血管假说,呼吁人们注意三叉神经及其含有血管活性神经肽的轴突前物质在脑膜及其血管中的关键作用。该模型低估了三叉神经激活后释放的神经肽及其下游效应的潜在重要性。
三叉神经支配成为头痛上游起始的最终共同途径和新的治疗方向的基本模板。关于血管活性神经肽调节子P物质,以及两个更强的血管活性肽,降钙素基因相关肽(CGRP)和垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)的新认识对这一假设至关重要。这个假设是有先见之明的,因为它早于年对Willis环的感觉神经支配的发现和三叉神经血管系统中神经肽介质的识别。在随后的几十年中,实验室研究提供了对具有治疗意义的偏头痛相关疼痛的神经生理学机制(例如,痛觉超敏以及外周和中枢敏化)、偏头痛相关疼痛处理的明确中枢机制、以及利用神经影像技术来识别血管功能与偏头痛关系的一些方法的重要见解。这些后来的发现为年的三叉神经假说提供了支持,并为以后40年偏头痛理论和治疗方面的后续发展做出了贡献。
在这个综述中,我们回顾了从三叉神经血管系统在偏头痛中的作用领域最值得注意的概念和进展,并强调了对未来的启示和对这一疾病的治疗。这些内容包括包括历史发展的简要回顾,以及解剖学、神经生理学、药理学、神经化学、人类病理生理学和药物开发的发展,所有这些都是通过神经影像学确定的。
三叉神经血管模型的早期发展和进一步发展01
解剖学
三叉神经血管性一词是用来描述包括人类在内的多个物种的三叉神经通路相关的免疫组化和神经化学发现。进一步的研究证实了这一新的途径和众所周知的硬脑膜三叉神经支配。在猫中,上颈背根神经节贡献了额外的脑膜内腔,这些通路共同为半颅疼痛提供了解剖学基础。对人类的实验研究表明,电刺激或机械刺激大脑膜血管与头痛有关,而远离血管的区域通常与头痛无关。
在猫和啮齿动物中,投射到脑膜的三叉神经节神经元发出中央轴突至脊髓三叉神经核中的三叉神经血管神经元,这些轴突向接受眶周皮肤和颅周肌肉额外输入的神经元汇集。二级三叉神经血管神经元的轴突投射向脑干、下丘脑、基底神经节和丘脑的多个核传递疼痛信号。这些投射可能介导自体反应(恶心、呕吐、打哈欠、流泪、排尿)、情感反应(焦虑、易怒)和与保持平衡相关的下丘脑调节功能(食欲减退、疲劳)。广泛投射的三叉神经血管性丘脑神经元(例如,躯体感觉、岛叶、听觉、视觉和嗅觉皮质)导致了偏头痛的特殊性和许多由皮质介导的偏头痛症状,这些包括短暂的痛觉超敏、畏声、畏光和畏嗅。
因为传送偏头痛的通路既包括外周神经也包括中枢神经系统,所以要破译这种联系是很复杂的。
02
神经生理机制
偏头痛先兆是大脑皮层播散性抑制(CSD)的临床表现。先兆期的特征是细胞兴奋性的传播波,随之而来的是长时间的超极化和持续的头痛,这种头痛被认为至少部分是通过将炎症分子和CGRP引入硬脑膜引起的。
在啮齿类动物中,CSD启动了三叉神经节和三叉脊髓核中三叉神经血管神经元的延迟和立即激活。这种激活模式类似于患者先兆期后头痛的延迟和立即发作。这些发现支持这样的观点,头痛的发作取决于三叉神经血管通路起始处的脑膜伤害感受器的激活。神经肽诱导的硬脑膜神经源性炎症和肥大细胞脱颗粒可能在硬脑膜痛觉受器的活化或敏化中发挥作用。弯腰时头痛加剧是外周神经敏化的表现,而头部和头外部痛觉的超敏是脊髓三叉神经核和丘脑中三叉神经血管神经元敏化的表现。曲坦类是用于治疗急性偏头痛的选择性5羟色胺受体激动剂。该药物破坏外周和中枢三叉神经血管神经元之间的通讯,并且越早给与越有效,这进一步支持了脑膜伤害感受器驱动头痛初期的观点。
03
神经肽
在支配脑膜的三叉神经传入神经纤维内发现了三种强大的血管舒张肽:P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)和垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)。阻滞CGRP效应的策略在临床中得到了验证。研究显示P物质广泛的参与疼痛的传播,很多证据表示是从三叉神经的血管周轴突释放到组织的。年发现的CGRP是在三叉神经血管系统中发现的第二种神经肽,其在血管组织中的作用与P物质相似。CGRP是颅内血管中最有效的血管舒张剂之一,它能引起比P物质更大的血管舒张,其耗竭导致同侧动脉腔的直径减小。CGRP存在于血管周围的三叉神经感觉传入,在Willis环的脑动脉管壁中含有CGRP的神经纤维尤其丰富。需要更多的资料来澄清这一点;然而,CGRP在偏头痛和人类三叉神经血管系统中的重要性已被成功地阻断了CGRP的作用,而P物质受体阻滞剂在临床试验中却没有效果。由于针对PACAP及其受体的药物试验结果尚未确定,PACAP的临床重要性仍主要是假说。
04
受体亚型
5HT1B/1D/1F受体亚型广泛的存在于三叉神经血管神经系统中。年,一项临床试验报告称,一种新型5-HT样受体激动剂GR(现在称为舒玛曲坦)可能对治疗急性偏头痛有好处。同年,药物学实验表明麦角生物碱在三叉神经电刺激后可阻断脑膜中神经肽的释放,这一发现后来在舒马曲坦中也得到了证实。曲坦类药物和麦角生物碱均能降低大鼠三叉神经电刺激时CGRP血浆浓度的升高。
综上所述,这些实验研究提供了首个药物作用位点的药理学证据,该位点偶联5-羟色胺受体亚型抑制神经肽释放,现在被认为是麦角和曲坦类药物最一致的治疗机制。这些发现将研究的重点从血管平滑肌转向靶向释放的三叉神经肽及其受体。
以前的临床研究发现发现5-HT1B/1D可以减少三叉神经节和三叉神经核内P物质和CGRP的释放。此外,使用其他实验显示,5-HT激动剂也能诱导颅内动脉血管收缩。神经激肽1(NK1)受体拮抗剂在体内抑制p物质诱导的软脑膜动脉的血管舒张。
CGRP是一种淀粉样蛋白受体的配体,该受体在偏头痛中的潜在作用尚不清楚。
PACAP与多种g蛋白偶联受体结合,包括垂体腺苷酸环化酶激活型多肽I受体(PAC)、血管活性肠多肽受体1(VPAC)和VPAC,导致细胞内cAMP浓度增加。PAC1受体的中枢激活似乎介导了PACAP对中枢三叉神经血管神经元的作用。
05
神经源性炎症
血浆外渗和血管扩张都是神经源性炎症反应的重要组成部分,大量的额外证据表明偏头痛中其他炎症信号标志物的作用。神经源性炎症的发生是由于感觉神经肽如P物质和CGRP从神经纤维中释放,这种神经肽的释放也可能发生在颅外对疼痛敏感的结构中。虽然感觉纤维释放的神经肽在神经免疫调节中越来越受到重视,但组织研究表明,神经肽释放在疼痛产生中的作用仍有待更多的研究和阐明。
三叉神经血管性偏头痛机制的临床影像学证据
神经影像学研究的结果为偏头痛的病理生理学提供了新的见解。虽然先兆的研究是出了名的困难,但颈动脉穿刺后会出现先兆样发作,其对应局部血流变化与CSD一致。在自发性和诱发性的视觉先兆期间的血流研究和功能MRI研究证实并扩展了这些先兆的发现,并揭示了CSD以前临床模型中的血氧水平依赖性信号的时空变化。
关于头痛,简单的血管舒张似乎不能解释长期以来被认为是偏头痛病因的复杂表型。例如,脑膜中动脉的磁共振成像结果相互矛盾,可能是由于发作的时间变化。结果从无扩张到疼痛侧同侧扩张,再到早期双侧扩张。神经影像学研究证实三叉神经结构参与偏头痛。PET研究显示,脑桥在自发性发作和三硝酸甘油诱发的发作时,血流量增加。
药物靶点的发展
神经影像学研究的结果为偏头痛的病理生理学提供了新的见解。虽然先兆的研究是出了名的困难,但颈动脉穿刺后会出现先兆样发作,其对应局部血流变化与CSD一致。在自发性和诱发性的视觉先兆期间的血流研究和功能MRI研究证实并扩展了这些先兆的发现,并揭示了CSD以前临床模型中的血氧水平依赖性信号的时空变化。关于头痛,简单的血管舒张似乎不能解释长期以来被认为是偏头痛病因的复杂表型。例如,脑膜中动脉的磁共振成像结果相互矛盾,可能是由于发作的时间变化。结果从无扩张到疼痛侧同侧扩张,再到早期双侧扩张。神经影像学研究证实三叉神经结构参与偏头痛。PET研究显示,脑桥在自发性发作和三硝酸甘油诱发的发作时,血流量增加。
向上滑动阅览
References
1GBDHeadacheCollaborators.Global,regional,andnationalburdenofmigraineandtension-typeheadache,–:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudyLancetNeurol;17:–76.
2MoskowitzMA,ReinhardJF,RomeroJ,MelamedE,PettiboneDJ.Neurotransmittersandthefifthcranialnerve:istherearelationtotheheadachephaseofmigraine?Lancet;2:–85.
3MoskowitzMA.Theneurobiologyofvascularheadpain.AnnNeurol;16:–68.
4MaybergM,LangerRS,ZervasNT,MoskowitzMA.Perivascularmeningealprojectionsfromcattrigeminalganglia:possiblepathwayforvascularheadachesinman.Science;:–30.
5Liu-ChenLY,MaybergMR,MoskowitzMA.ImmunohistochemicalevidenceforasubstanceP-containingtrigeminovascularpathwaytopialarteriesincats.BrainRes;:–66.
6MaybergMR,ZervasNT,MoskowitzMA.Trigeminalprojectionstosupratentorialpialandduralbloodvesselsincatsdemonstratedbhorseradishperoxidasehistochemistry.JCompNeurol;:46–56.
7Liu-ChenLY,GillespieSA,NorregaardTV,MoskowitzMA.Co-localizationofretrogradelytransportedwheatgermagglutininandtheputativeneurotransmittersubstancePwithintrigeminalganglioncellsprojectingtocatmiddlecerebralartery.JCompNeurol;:–92.
8MoskowitzMA,BrodyM,Liu-ChenLY.InvitroreleaseofimmunoreactivesubstancePfromputativeafferentnerveendingsinbovinepiaarachnoid.Neuroscience;9:–14.
9MasonRT,PeterfreundRA,SawchenkoPE,CorriganAZ,RivierJE,ValeWW.Releaseofthepredictedcalcitoningene-relatedpeptidefromculturedrattrigeminalganglioncells.Nature:–55.
10UddmanR,EdvinssonL,EkmanR,KingmanT,McCullochJ.Innervationofthefelinecerebralvasculaturebynervefiberscontainingcalcitoningene-relatedpeptide:trigeminaloriginandco-existencewithsubstanceP.NeurosciLett;62:–36.
11SaitoK,MarchkowitzS,MoskowitzMA.Ergotalkaloidsblockneurogenicextravasationinduramater:proposedactioninvascularheadaches.AnnNeurol;24:–37.
12GoadsbyPJ,EdvinssonL,EkmanR.Releaseofvasoactivepeptidesintheextracerebralcirculationofhumansandthecatduringactivationofthetrigeminovascularsystem.AnnNeurol;23:–96.
13LouisSM,JamiesonA,RussellNJ,DockrayGJ.TheroleofsubstancePandcalcitoningene-relatedpeptideinneurogenicplasmaextravasationandvasodilatationintherat.Neuroscience;32:–86.
14BuzziMG,MoskowitzMA.Theantimigrainedrug,sumatriptan(GR),selectivelyblocksneurogenicplasmaextravasationfrombloodvesselsinduramater.BrJPharmacol;99:–06.
15BuzziMG,CarterWB,ShimizuT,HeathH,MoskowitzMA.DihydroergotamineandsumatriptanattenuatelevelsofCGRPinplasmainratsuperiorsagittalsinusduringelectricalstimulationofthetrigeminalganglion.Neuropharmacology;30:1–.
16GoadsbyPJ,EdvinssonL.Thetrigeminovascularsystemandmigraine:studiescharacterizingcerebrovascularandneuropeptidechangesseeninhumansandcats.AnnNeurol;33:48–56.
17WeillerC,MayA,LimmrothV,etal.Brainstemactivationinspontaneoushumanmigraineattacks.NatMed;1:–60.
18StrassmanAM,RaymondSA,BursteinR.Sensitizationofmeningealsensoryneuronsandtheoriginofheadaches.Nature;:–64.
19BursteinR,YamamuraH,MalickA,StrassmanAM.Chemicalstimulationoftheintracranialdurainducesenhancedresponsestofacialstimulationinbrainstemtrigeminalneurons.JNeurophysiol;79:–82.
20MitsikostasDD,SanchezdelRioM,MoskowitzMA,WaeberC.Both5-HT1Band5-HT1Freceptorsmodulatec-fosexpressionwithinrattrigeminalnucleuscaudalis.EurJPharmacol;:–77.
21BursteinR,YarnitskyD,Goor-AryehI,RansilBJ,BajwaZH.Anassociationbetweenmigraineandcutaneousallodynia.AnnNeurol0;47:–24.
22BolayH,ReuterU,DunnAK,HuangZ,BoasDA,MoskowitzMA.Intrinsicbrainactivitytriggerstrigeminalmeningealafferentsinamigrainemodel.NatMed2;8:–.
23LassenLH,HaderslevPA,JacobsenVB,IversenHK,SperlingB,OlesenJ.CGRPmayplayacausativeroleinmigraine.Cephalalgia2;22:54–61.
24OlesenJ,DienerH-C,HusstedtIW,etal.Calcitoningene-relatedpeptidereceptorantagonistBIBNBSfortheacutetreatmentofmigraine.NEnglJMed4;:–10.
25SchytzHW,BirkS,WieneckeT,KruuseC,OlesenJ,AshinaM.PACAP38inducesmigraine-likeattacksinpatientswithmigrainewithoutaura.Brain9;:16–25.
26ZhangX,LevyD,NosedaR,KainzV,JakubowskiM,BursteinR.Activationofmeningealnociceptorsbycorticalspreadingdepression:implicationsformigrainewithaura.JNeurosci;30:–14.
27AsgharMS,HansenAE,AminFM,etal.Evidenceforavascularfactorinmigraine.AnnNeurol;69:–45.
28AminFM,AsgharMS,HougaardA,etal.Magneticresonanceangiographyofintracranialandextracranialarteriesinpatientswithspontaneousmigrainewithoutaura:across-sectionalstudy.LancetNeurol;12:–61.
29DodickDW,GoadsbyPJ,SilbersteinSD,etal.SafetyandefficacyofALD,anantibodytocalcitoningene-relatedpeptide,forthepreventionoffrequentepisodicmigraine:arandomised,double-blind,placebo-controlled,exploratoryphase2trial.
LancetNeurol;13:–07.
30KhanS,MohammadAminF,EmilChristensenC,etal.Meningealcontributiontomigrainepain:amagneticresonanceangiographystudy.Brain;:93–.
31KellerJT,SaundersMC,BedukA,JollisJG.Innervationoftheposteriorfossaduraofthecat.BrainResBull;14:97–.
32OlesenJ,BursteinR,AshinaM,Tfelt-HansenP.Originofpaininmigraine:evidenceforperipheralsensitisation.LancetNeurol9;8:–90.
33KosarasB,JakubowskiM,KainzV,BursteinR.Sensoryinnervationofthecalvarialbonesofthemouse.JCompNeurol9;:–48.
34LiuY,BromanJ,EdvinssonL.Centralprojectionsofsensoryinnervationoftheratsuperiorsagittalsinus.Neuroscience4;:–37.
35DavisKD,DostrovskyJO.Responsesoffelinetrigeminalspinaltractnucleusneuronstostimulationofthemiddlemeningealarteryandsagittalsinus.JNeurophysiol;59:–66.
36BursteinR,NosedaR,BorsookD.Migraine:multipleprocesses,
转载请注明:http://www.bokkc.com//mjcczl/10858.html