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网络药理学在中药治疗糖尿病作用机制研究中的应用
闫斌，田国庆通讯作者
（中国医医院，北京市东城区帅府园一号）在我国应用中药治疗糖尿病有着悠久的历史。随着文明的进步和科技的发展，人们对中药治病不再满足于“知其然”，更要“知其所以然”，因此，应用现代科技手段阐释中药对疾病作用机制的要求便应运而生。受现代医学影响，传统的中药研究思路多采用拆解复方、分离化学组分、研究组分活性的方法，即“单药-单组分-单疾病靶点”的线性模式，尽管在一定程度上解释了中药疗效所依赖的物质基础及可能的作用机制，但中药之所以能够发挥治疗疾病的功效，更多凭借的是“君、臣、佐、使”的严谨配伍，其实际组分的多样性十分复杂。同时随着医学研究的不断深入，更多的研究认为多数疾病往往不能通过干预单一靶点而奏效。因此，采用线性模式研究中药已经出现了极大的局限性。
“网络药理学”在年由英国邓迪大学药理学家Hopkins首次系统阐述，是基于高通量组学数据分析、生物信息学、在线数据库及计算机技术等多种技术，从生物网络的角度研究疾病的发生、发展过程，探索药物与机体的相互作用，并指导新药发现的一门学科。其基本思想是通过干预疾病的病理网络，而不局限于与疾病相关的单一基因，由此产生综合的防治效应。网络药理学对生物系统进行整体分析及“药物-靶点-基因-疾病”的网络理论，与中医学整体观有许多相似之处。本文就目前基于网络药理学探索中药治疗糖尿病作用机制的研究进行综述，以期发现相关研究领域存在的问题并为未来进一步的研究拓展思路。
1网络药理学在中药研究中的应用1.1生物网络的构建
应用网络药理学的研究方法，其核心是构建“药物-靶点-基因-疾病”的关系网络，进而通过网络关系预测或揭示药物对机体的作用机制。在线数据库拥有大量以生物实体为中心的各类信息，它的运用贯穿生物网络构建的全部过程。首先，通过对数据库的检索及文献的查阅，全面地获取所要研究中药或复方的化学组分是开展网络药理学研究的开始(药物);其次，通过查询数据库、检索文献、反向分子对接技术等获取化学组分对应的作用靶点(药物-靶点);再次，通过对数据库、文献的检索，获取所研究疾病的靶点和基因，并与上步所得信息进行整合分析，最终得到“药物-靶点-基因-疾病”的关系网络(药物-靶点-基因-疾病)。此外，在研究过程中，药物与药物、靶点与靶点之间的相互作用关系同样重要，“药物-药物”和“靶点-靶点”关系的构建，进一步丰富了生物网络的意义和内涵。
1.2网络药理学研究技术
网络药理学的兴起得益于众多技术手段的创新和发展，其中主要的技术手段有以下几种:高通量/高内涵技术以自动化操作完成实验流程，批量、灵敏、快速处理试验样品，在单一实验中即可获取大量信息;组学技术主要包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学等，能够直观地观察药物在各水平上所起到的调控作用;分子互作技术主要包括等离子共振技术、生物薄膜干涉技术和纳米液相层析-质谱分析技术，可直接反映药物分子与机体蛋白之间的相互作用。这些技术的应用，有助于提高预测模型的准确性，并进一步验证和完善所构建的生物网络。网络可视化技术将生物网络中“药物-靶点-基因-疾病”间的庞大信息及复杂联系转化为更为直观、更易辨识的可视网络，降低了解读文本信息的难度，方便进行进一步的研究。
1.3网络药理学应用于中药研究
1.3.1中药作用机制的预测及验证
生物网络构建的过程也是对中药作用靶点及其机制的预测过程。通过构建“药物-靶点-基因-疾病”的网络模型，从而预测中药中发挥治疗作用的活性成分及其作用靶点和信号通路。但是由计算机技术分析所得的结果，其准确性仍然停留于理论层面，因此需要进行相应的动物实验或细胞实验对该预测结果加以验证，由此便形成一套完整的“预测-验证”模式。“预测-验证”模式不仅可用于探索中药的作用机制，同时也为中药毒理学的研究提供了新的方法。若两个研究方向能够合理开展，将为中药配伍的减毒增效提供重要的理论依据。
1.3.2中药组方规律的探索
中药发挥功效凭借的是严谨、准确的配伍，网络药理学为科学阐释中药组方规律提供了一种可能，即根据复方中每味中药活性成分和作用靶点数量来界定其在复方中的重要性，再按照重要性的不同来划分“君、臣、佐、使”。
1.3.3新适应症的发现
“同病异治，异病同治”是中医基于辨证论治所形成的独有特点，其看似矛盾的治疗方法却有着不亚于现代医学“精准治疗”的合理内涵。网络药理学通过构建生物网络，在获取中药活性成分及其作用靶点和信号通路时，可基于“陌生”的信号通路对中药可能的新的适应症进行推测。这将进一步丰富中医“同病异治，异病同治”理论，并符合中医“辨证-辨病”相结合的现代化发展。
2网络药理学在中药治疗糖尿病研究中的应用中医在临床上治疗糖尿病时同样遵循辨证论治的原则，但不同的临床医生在开具中药处方时往往会有一首或几首体现自己对糖尿病整体认识的主方，并在此基础上进行加减。其中部分方剂的疗效已经被临床研究所证实，但是鲜有研究者能全面透彻地诠释其作用机制。整体观念是中医学的重要思想，而网络药理学同样从整体出发，通过构建“药物-靶点-基因-疾病”的网络模型，诠释药物对疾病的治疗机制。目前，应用网络药理学探索中药对糖尿病作用机制的研究已大量开展，现基于以上网络药理学在中药研究中的应用，根据其研究药物数量的异同，分为单药研究和复方研究两部分综述如下。
2.1单药研究
有研究应用网络药理学研究桑叶的降血糖功效时发现，有22种活性成分发挥了显著的作用，通过影响肿瘤坏死因子(TNF)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAＲ)、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)、胰岛素受体底物1(IＲS1)等蛋白的表达来调节代谢通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)、TNF-α、正核因子κB(NF-κB)、Toll样受体等32条信号通路，以此发挥对糖尿病的治疗作用。在葛根对糖尿病治疗作用的分子机制研究中，通过检索数据库筛选出70个活性成分，可作用于13个相关靶点，通过调节脂肪摄取及消化、PPAＲ信号、甘油三酯催化及代谢通路等14条发挥其治疗作用。另有研究通过查阅文献确定葛根中可能具有降血糖作用的18个活性成分，筛选出其可能发挥作用的9个靶点和25条代谢通路，但该结果与前项研究结果却不尽相同。海篷子具有一定的降糖效果，有研究建立海篷子成分-靶点-信号通路网络模型，纳入15种组分、30个靶点和72条通络，结果显示海篷子可能通过调节免疫、炎症反应、脂质代谢、细胞凋亡等过程来治疗糖尿病。黄精作为药食同源类中药，有研究筛选出其6种活性成分，发现其可作用于白细胞介素10(IL10)、PPAＲ等10个作用靶点，通过调节炎症及免疫应答、细胞周期和癌症等相关通路进而治疗糖尿病。
单味药在治疗糖尿病肾病时同样可发挥一定的疗效，如通过网络药理学研究丹参治疗糖尿病肾病的作用机制，筛选出65种活性成分、个可能靶点、26条核心非广泛意义的信号通路，证实丹参治疗糖尿病肾病与细胞增殖、分化及凋亡相关，可能是通过调节糖脂代谢、炎症反应及氧化应激等途径减轻肾脏损伤;另有研究发现，赤芍中具有27种可入血成分，可能作用于79个靶点，通过94条信号通路的介导疾病炎症、纤维化过程、调节细胞增殖、分化、凋亡等生物学过程减轻糖尿病中肾脏的损伤。
3.2复方研究
有研究显示，半夏泻心汤复方中共含有种活性成分，可作用于种蛋白靶点和22条信号通路，其中与治疗糖尿病相关的有胰岛素、脂肪细胞因子、脂肪细胞脂解调控、PI3K-Akt、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOＲ)、催乳素等信号通路。对金津玉液汤进行的网络药理学分析发现，所筛选出的个活性成分，主要作用于炎症和胰岛素信号转导等相关靶点，如前列素内环氧合酶2(PTGS2)、雄激素受体(AＲ)、胰岛素受体(INSＲ)等，通过干预炎症的发生发展及胰岛素信号转导来治疗糖尿病，同时可能对阿尔茨海默病具有潜在治疗作用。另有研究证实，交泰丸具有降血糖的功效，而基于网络药理学的方法得到16个活性成分，白细胞介素4(IL4)、IL10、INSＲ等61个糖尿病靶点，通过调节PI3K-Akt、谷胱甘肽代谢通路、Janus激酶-信号转导子及转录激活因子信号通路等25条信号通路实现治疗糖尿病的作用。葛根芩连汤在糖尿病的临床治疗中取得了良好疗效，而研究发现其中的68个活性成分，可以作用于内分泌系统、细胞生命历程、叉头框蛋白O(FoxO)转录因子信号通路等多条通路来发挥作用。
中药复方在治疗糖尿病并发症和合并症时具有广泛的应用，并且取得了肯定的疗效。丹参饮作为治疗胸痛、胃脘疼痛的传统方剂，在探索其对糖尿病心肌病的研究中发现，筛选出的78个活性成分涉及到个可能的作用靶点，通过PI3K-Akt、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路减轻心脏损伤。有报道显示，黄芪桂枝五物汤中起核心作用的化合物有槲皮素、山奈酚、β-谷甾醇、甲基异丙醇胺、异鼠李素等57种活性成分，通过作用于TNF、Toll样受体、cJun氨基端激酶(JNK)、肿瘤蛋白53(TP53)等信号通路，从而改善糖尿病周围神经病变。有研究首先运用网络药理学方法分析生脉饮和甘麦大枣汤合方对糖尿病和非酒精性脂肪肝合病的可能作用靶点及信号通路，筛选出55个关键作用靶点及PI3K-Akt、PPAＲ等信号通路，其次开展动物实验确证了该合方的作用机制。糖尿病患者抑郁的风险是非糖尿病患者的两倍，逍遥散作为常用调和肝脾、疏肝解郁的方剂，研究发现其含有的个活性成分，可作用于个糖尿病和抑郁症的共有靶点，其中关键靶点20个，可通过调节钙离子、环磷酸腺苷、PI3K-Akt、INSＲ等信号通路发挥治疗糖尿病和抑郁症共病的作用。
此外，有大量集中于降血糖对药的研究，如柴胡-黄芩、葛根-黄芩、杜仲-山茱萸等，对诠释中药降血糖作用机制同样发挥了重要作用。
3小结网络药理学的发展与应用为研究中药的作用机制开启了新的思路，其不同于以往“单药-单组分单疾病靶点”的线性模式，将与疾病相关的药物、靶点、基因等全部因素纳入进行综合分析，其整体观念更符合中医学的思维方式。而在应用网络药理学的方法研究中药对糖尿病的作用机制时，我们不难看出，无论是单药还是复方，中药多靶点、多途径的作用特点均被充分展示。在这些研究中，不乏出现频次较高的“明星靶点”和“明星通路”，如INSＲ、TNF-α、PPAＲ、PI3K-Akt信号通路、JNK信号通路、Toll样受体信号通路等，提示中药可能通过改善机体对胰岛素的敏感性，调节糖脂代谢、炎症反应、免疫应答等多种途径，达到对糖尿病的综合治疗作用。同时我们通过应用网络药理学的发掘发现，诸多经典古方如葛根芩连汤、黄芪桂枝五物汤、甘麦大枣汤、逍遥散等对糖尿病亦存在潜在的治疗作用，这在诠释中医“同病异治，异病同治”特点的同时，也将拓展中药方剂的应用范围，推进中医学现代化发展，亦符合辨证论治与辨病论治相结合的发展趋势。
由于网络药理学是结合当前已知的药物、靶点、信号通路等信息去推测中药可能作用机制的一种方法，因此能否全面准确地检索出当前已知的信息成为应用该方法的关键。在上述研究中，不同研究者对葛根抗糖尿病机制的预测出现了不一致的结果，其原因就在于两者在开展研究时选取的数据收集方式不同，采用的在线数据库不同等。同时，随着各种数据库内容的更新，对已完成的中药药理学网络进行定期的升级也成为研究者工作的重要内容。可以肯定的是，网络药理学“预测-验证”模式为探索中药作用机制开拓了新的思路，但目前尚处于“预测”多而“验证”少的阶段，因此，两者的结合将成为提高中药药理学研究质量的重要手段。同时，基于网络药理学的原理———由已知推及未知，也就暗示着中药研究在应用此法时，必然出现滞后于现代药理、生物信息等最新科研成果的情况，既无法充分发挥自身的独特性和创造性，也将无法再次出现青蒿素这样划时代的伟大发现。因此，在应用网络药理学研究中药的同时，我们仍需努力探索更适用于中药研究的方法。
本文来源于《中医杂志》，61(16)。
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