X-连锁肾上腺脑白质营养不良症（X-linkedadrenoleukodystrophy，X-ALD）是一种X性连锁隐性遗传病，主要累及肾上腺和脑白质，半数以上的患者于儿童或青少年期起病，主要表现为进行性的精神运动障碍、视力及听力下降和（或）肾上腺皮质功能低下等。本病发病率为（0.5-1.0）/10万，95％是男性，5％为女性杂合子，无种族和地域特异性。影像学特异性改变为MRI上T2加权像及FLAIR序列呈双侧顶枕叶白质对称分布的蝶翼样的高信号。现将我院就诊的1例以小脑脑干为突出表现的X-ALD患者的临床和影像特点报道如下。

临床资料

患者男性，36岁。因“言语不清4年、饮水呛咳1年、行走不稳4个月”于年1月18日入我院。患者于4年前无明显诱因出现言语不清，在饮酒或跑步时明显。伴有情绪低落，不愿出门，不愿工作。医院多次就诊，当时体检无阳性体征，未行影像学检查，诊断为“神经症”，曾予以文拉法辛、度洛西汀、路优泰、舍曲林等治疗，无明显好转，并逐渐加重，偶尔出现大小便失禁。1年前出现饮水呛咳，但无明显吞咽困难，进食正常。在外院诊断“橄榄脑桥小脑变性”，给予“眩晕宁、盐酸甲氯芬酯”等药物治疗，症状无改善。4个月前出现行走不稳，自觉双下肢无力、视物模糊、大小便失禁。在外院疑诊“脊髓小脑变性”，住院期间给予“丹参川芎嗪、神经节苷脂、维生素B1、甲钴胺、注射用水溶性维生素、叶酸片、艾地苯醌”药物治疗。出院后口服“叶酸片、艾地苯醌、复合维生素B片、辅酶Q10”药物治疗，效果欠佳。为进一步诊治来我院。既往体键。家族史：父母均已病故，死因不详；有2个姐姐、1个弟弟、1个女儿，均身体健康；无类似发病患者，否认家族遗传病史。家系图见图1。

入院体检：体温36.1℃，心率88次/min，呼吸22次/min，血压/94mmHg（1mmHg=0.kPa）。面部皮肤轻微发黑、发暗，头发稀疏。内科系统检查（-）。意识清楚，言语含混不清。记忆力、计算力下降。双眼角膜未见K-F环。双眼球水平性眼震。双侧软腭动度差，咽反射迟钝。余脑神经（-）。四肢肌力V级，肌张力基本正常，但行走费力，四肢腱反射活跃（+++），双下肢巴宾斯基征（+）。双手指鼻试验（+），双跟膝胫试验（+），以左侧为重。全身深浅感觉、复合感觉正常。双足高足弓。辅助检查：血、尿、大便常规正常。肝功能、肾功能、电解质正常。血脂：胆固醇5.23mmol/L，甘油三酯1.65mmol/L，血糖5.69mmol/L。C反应蛋白、凝血机制正常。红细胞沉降率正常，抗链“O”IU/ml。类风湿因子20IU/ml。三碘甲状腺原氨酸5.3pmol/L，甲状腺素12.26pmol/L，促甲状腺素2.85mlU/L，甲状腺过氧化物酶0.1IU/ml。铁蛋白.6ng/ml，维生素B12lpg/ml，叶酸24.4.g/ml。铜蓝蛋白mg/L（正常值-mg/L）。抗核抗体谱正常，髓过氧化物酶和抗蛋白酶-3（-），抗中性粒细胞胞质抗体正常。风湿四项正常。脑脊液：白细胞4*10^6/L，葡萄糖3.35mmol/L，氯化物.7mmol/L，蛋白0.51g/L，髓鞘碱性蛋白0.ng/ml，寡克隆区带（-）。尿代谢检查结果：未发现异常代谢产物，可以除外代谢病的可能。氨基酸、肉碱检查结果：Ala、Ris、Orn、Phe、Ser、Thr、Cit/Arg，C14，C0/C2，C5/CA增高；Gln、Gly、Gin：Cit，Gly/Ala降低；结合尿筛查结果，考虑上述以氨基酸为主的改变为肝肾功能异常和饮食用药引起的继发性改变。心电图检查正常。肌电图示左侧胸锁乳突肌可见部分运动单位电位电压增高，双侧三叉神经瞬目反射R2、R2’潜伏期延长。年1月加日行颈椎MRI，见颈椎退行性改变，颈枢椎2-4椎间盘突出，颈4/5、颈6/7椎间盘膨出，颈5/6椎间盘突出可能、伴髓内缺血灶。年9月行颅脑MRI，见双侧内囊后肢、脑干、双侧小脑半球、桥臂多发片状略长T1、略长T2信号，FLAIR序列呈高信号，DWI示双侧内囊后肢片状弥散受限，小脑沟增宽加深，第四脑室轻度扩大。增强扫描示双侧内囊后肢、脑干、双侧小脑半球、桥臂对称性片状强化，右放射冠可见线样强化影。头颈MRA未见异常。年12月复查脑MRI仍见双侧内囊后肢、脑干、双侧小脑半球、桥臂多发片状略长T1、略长T2信号，FLAIR序列呈高信号，DWI示双侧内囊后肢片状弥散受限，且病灶较以前更明显（图2-4）。

患者基因检测结果：SCA1、2、3、6、7、8、12、17、DRPLA等常见常染色体显性遗传共济失调的亚型，所有样本CAG重复次数均在正常范围。ATP结合蛋白1（ABCD1）基因外显子区域发现一处半和子突变位点（男性X染色体纯合突变点）：c.GA（鸟嘌呤腺嘌呤），导致氨基酸改变p.EK。家族其他人未行基因检测。患者血皮质醇：早上8：00时12.69ng/ml（正常值50-ng/ml），下午4：00时5.24ng/ml（正常值30-ng/ml）。血浆极长链脂肪酸（VLCFA）C26测定值为1.41μg/ml（正常值0.50μg/ml），C26/C22比值为0.09（正常值0.02）。临床诊断：X-ALD。加用泼尼松5mg早上8：00时、2.5mg下午4：00时口服，病情稳定。

讨论

X-ALD是X性连锁隐性遗传病，以大脑白质进行性脱髓鞘和肾上腺功能不全为临床特征。其突变位点为Xq28，全长21kb，编码个氨基酸组成ABCD1，该蛋白参与过氧化物酶膜蛋白的合成。其发病机制为由于溶酶体过氧化物酶的遗传缺陷，体内多种氧化酶活力缺失，导致细包过氧化物酶对饱和VLCFA的β-氧化发生障碍，引起VLCFA在血浆和组织中异常堆积，尤其在脑和肾上腺皮质沉积。Lauer等的研究发现，ABCD1的缺乏可影响肾上腺脑白质不良患者脑白质区域的微循环灌注，即使是在无脑病症状患者与携带者中也可出现这种改变。患者几乎全部为男性，在男性新生儿中患病率约为1/。多在儿童期发病，偶见于成年人。部分患者有家族史。大约三分之二的患者肾上腺皮质功能不全，可与神经系统症状先后出见，约85％的患者神经系统症状先于肾上腺皮质功能不全出现。表现为程度不同的视力下降、听力障碍、智能减退、行为异常和精神障碍。90％的患者脑白质和肾上腺皮质均受暴。肾上腺功能不全表现为疲劳、食欲下降、体重减轻、血压氐、全身皮肤色素沉着等。

年诊断标准将X-ALD分为以下6型：儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型（AMN）、单纯Addison病型和无症状型。同一家系可有不同表现类型，有报道孪生兄弟同患ALD，其临床表现不同，1例为脑型ALD，1例为AMN。临床上儿童脑型最常见，而成人脑型很少，在Moser分析的例中成人脑型仅占3％。其发病年龄在21岁以上，脑部病变及临床表现与儿童型相似，但不发生肾上腺、脊髓神经病变，早期可主要表现为认知功能减退。AMN型又分为伴有脑病型和不伴有脑病型。不伴脑病的AMN型往往无明显行为及智能的异常，其颅内病变多集中于内囊、脑干锥体束位置。AMN型主要侵犯脊髓和周围神经，多于20-40岁发病，表现为双下肢进行性痉挛性截瘫、括约肌和性功能障碍，可伴有周围神经损害，过去常常被误诊为原发进展型多发性硬化或遗传性痉挛性截瘫。毛晨晖等报道了1例成人型X-ALD，仅表现为痉挛性截瘫，最终诊断为AMN，认为AMN患者周围神经的症状体征常较轻，容易被脊髓病掩盖。卢岩等报道了3例以痉挛性截瘫为主要表现的X-ALD，认为痉挛性截瘫患者尤其男性，在缺乏典型的疾病遗传史时，需进行VLCFAs的筛查，有条件者行基因检查以确诊。

本例早期临床症状不明显，且无影像学检查，医院多次诊断为“神经症”并给予抗抑郁等药物治疗效果不好，在基因诊断前曾被诊断为“橄榄脑桥小脑变性”和“脊髓小脑变性”，也说明本病早期表现不典型且无特异性，容易造成误诊漏诊，应引起临床重视。患者青年男性，慢性起病；逐渐出现神经系统症状体征，以小脑、脑干的症状体征为突出表现，锥体束征阳性；血皮质醇明显减低；血浆VLCFA增高；基因检测在ABCD1基因外显子区域发现致病性半和子突变位点；因此可确诊为X-ALD。患者以言语不清、饮水呛咳、行走不稳为突出表现，体检见眼球震颤、共济失调、锥体束征阳性，应与脊髓小脑变性相鉴别，但患者基因检测SCA1、2、3、6、7、8、12、17、DRPLA均在正常范围可以排除。

磁共振仍是X-ALD的重要的影像学检查，多表现为T2加权像及FLAIR序列呈双侧顶枕叶白质对称分布的蝶翼样的高信号，其改变具有特异性，对X-ALD的诊断具有提示作用。病变主要累及顶枕叶与胼胝体，也可累及颞叶、额叶、脑桥前部、皮质脊髓束及视听通路。约20％患者的脑白质改变主要累及额叶、胼胝体的膝部及半卵圆中心下传的锥体束。X-ALD的影像学的显著特点为由后向前发展，即逐渐累及顶枕颞额叶。Aubourg等的研究表明，早期无明显脑损害症状的X-ALD患者也可出现颅脑MRI上脑白质的改变，提示X-ALD患者早期颅脑MRI的重要性。X-ALD患者MRI病灶的位置有助于对疾病进展的预测及治疗方案的选择，Loes等的研究提示，10岁以下的X-ALD患者病变主要累及顶枕叶，而10-16岁的X-ALD的患者则以额叶受累为主，病变累及顶枕叶或额叶的患者，如果早期即出现MRI异常，往往病情进展迅速，对于部分同时累及顶枕叶及额叶的患者，病情进展则更快，而病变仅累及皮质脊髓束或小脑的X-ALD患者病情进展则相对缓慢。有学者发现桥-延脑皮质脊髓束受累常见于X-ALD而其他脑白质营养不良罕见，其敏感度为80％，特异度％，有助于X-ALD诊断。AMN型患者的脊髓MRI可无异常表现。我们的病例MRI特点为双侧小脑半球、双侧桥臂、脑干、双侧内囊后肢对称性多发片状略长T1、略长T2信号，DWI示双侧内囊后肢片状弥散受限，增强扫描示双侧病灶对称性片状强化，右放射冠可见线样强化影，与以往报道的特异性改变不同，值得注意。江文静等探讨了氢质子磁共振波谱成像（H-MRspectroscopicimaging，H-MRSI）、扩散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）在ALD诊断中的价值，并应用弥散张量白质纤维束追踪成像（DTF）技术显示ALD纤维束受累情况，提示H-MRSI和DTI可为ALD提供更多的早期诊断依据，并且可动态监测脑白质病变进展，DTF可直接显示ALD患者纤维束受累情况。

进一步行血清皮质类固醇、VLCFA、促肾上腺皮质激素（ACTH）等相关检查有助于协助诊断。血浆中VLCFA水平的增高对诊断X-ALD有重要价值，其他异常生物指标包括：血浆ACTH增高，ACTH兴奋试验反应性降低，24h尿液17羟类固醇和17酮类固醇排出减少。

基因测序检测到Xq28位点ABCD1基因突变为诊断X-ALD的金标准，对妊娠11-13周的新鲜的绒毛膜样本或15-18周的离心后的羊水细胞进行ABCD1突变分析，有助于X-ALD的产前诊断。

激素替代治疗可应用于ACTH兴奋试验反应降低的患者，早期对无临床症状或临床症状轻微的X-ALD患者进行异基因的造血干细胞移植被认为是目前唯一可缓解其脑白质脱髓鞘病程进展的方法。

总之，我们的患者特点明显：成年起病，早期仅表现轻微间断性言语不清伴情绪低落、无特异性，以后以小脑脑干的症状体征为突出表现，MRI以双侧小脑半球、双侧桥臂、脑干、内囊后肢锥体束对称性异常病灶伴强化为特征，血皮质醇水平明显降低，血浆VLCFA增高，检测到ABCD1基因半和子突变位点得以确诊。提示出现轻微言语障碍、小脑脑干症状体征患者，要想到X-ALD的可能。Chen等对例小脑性共济失调患者的回顾性研究表明，成人起病的小脑性共济失调中，肾上腺脑白质营养不良的比例在0.39％（2/），提示小脑性共济失调的患者，在无其他疾病证据的情况下，也要想到X-ALD的可能。遗憾的是本例患者早期未行影像学检查，无法了解其MRI动态变化，这也提示以后工作中遇此类患者要尽早做影像学检查，并定期复查，了解影像学动态变化情况，有助于为X-ALD诊断提供依据，以防早期漏诊。

中华神经科杂志年9月第51卷第9期

作者：梁凯梁建华马红玲（医院神经内科）